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主讲东谈主先容

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图｜fznm

为啥要学DOE？几年前在一家东谈主药企业作念药品研发，作念工艺参谋时发现新药讲述贵府条目作念工艺查考的时候要用到实验设想（DOE），当时候没战斗过DOE以为就作念个正交实验就不错了。

跟着学问面的拓宽，庸碌听携带和共事说DOE，嗅觉很魁岸上。偶尔实验中携带也会提倡作念个多因素查考实验，发现我方照旧只会使用正交小助手作念最简单的正交实验，嗅觉很LOW，于是在2024年制定了个标的，一定要学会DOE。很红运报名参加了星辰君的豪恣DOE，天然花了499大洋，然则嗅觉很值。张淳厚讲的很细，从旨趣到实操，很实用，热烈推选感兴趣兴趣的同学去听听，物超所值。话未几说，底下我给大众共享下我的学习心得。

十分详备，建议点赞保藏

DOE是啥？

DOE全称Design of experiment，中语称号：实验设想。领先咱们来望望什么是实验？实验即是通过对某一过程或系统的可输入变量作念一些有主义改变，来不雅测和识别输出反应中变化的起因（图1）。

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图1 实验的界说

实验设想即是参谋正确的设想实验筹办和分析实验数据的表面和方法，主义是通过对实验进行合理安排，以较少的实验次数，较短的实验周期取得理思的实验胁制和正确的论断。看到这一大堆词，我和大众的反应一样，晕。

学完DOE后，我以为不错用个生存中简单的例子来讲明下。咱们要作念一顿色香味俱全的大盘鸡，这就好比作念一个实验，这内部大盘鸡的色、香、味即是反应，因子变量即是咱们加入盐、糖、老抽、土豆、鸡肉的量，还有炖鸡的时辰和温度。因子水平即是咱们具体加入盐等佐料的量（低中高的水平）。实验设想即是作念一个炒好大盘鸡的筹办，在炒的过程通过调遣变量（盐、糖、老抽。。。。），不雅察和测试大盘鸡的色香味，过程中咱们一次不错查考多个变量，这么咱们就能在最短的时辰内参谋出作念好大盘鸡的诀窍，这么是不是嗅觉分解多了。

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图2 色香味俱全的大盘鸡

DOE发展历史

在莫得DOE之前，大众都是若何作念实验参谋的。有用试错法的，也有用单因素实验，这些作念法效用低，且很猛进度上要碰运谈。直到1920年，英国的Ronald A.Fisher 爵士提倡析因实验法、方差分析、P值的旨趣，顾惜开启DOE的期间。Geroge BOX在析因设想的基础上又提倡反应曲面设想，跟着近代工业立异，尤其是信息技能的发展，又发展出肃肃参数设想、混料设想等，这些都属于DOE，正在匡助咱们责罚不同边界中的各式问题。

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图3 DOE的发展史

DOE的上风

使用DOE有哪些平正呢？举个例子：咱们在作念一个离子交换层析，发现pH和电导可能影响收率，于是安排实验进行查考，如果按照单因素的方法查考，那即是固定pH（7.5）查考电导（5-25mS/cm）对收率的影响，或者固定电导查考pH，这么下来要作念9次实验（见表1），测定收率发现才77%，没达到咱们预期的收率。怀疑可能是不是pH和电导的点选的不对适、不够，于是增多pH和电查考的点（表2），作念了25次实验终于找到收率理思的点。看简直验的次数嗅觉是不是很吓东谈主，25次层析！有莫得更简单的办法呢？

表1 pH、电导对收率的影响（9次实验）

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表2 pH、电导对收率的影响（25次实验）

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来望望DOE是若何作念的：其实这即是一个2因素2水平的实验，加上中心点，最多只需要作念7次实验（图4），咱们就能找到理思收率的区间，咱们不错诓骗软件揣度取得收率最大值时的pH和电导（图5）。是不是已而嗅觉DOE好香啊！

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图4 两因素两水平DOE实验

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图5 DOE实验胁制

DOE的术语和经由

了解了DOE的上风后，是不是要紧思知谈该若何作念DOE呢？不惊悸，我给大众冉冉谈来。因为DOE设想许多统计学的学问和旨趣，这些内容又并非一两句就能说的了了，我这里就只讲具体若何作念，对于旨趣大众不错去星辰君的课程上学习。我这里主要使用Minitab软件的DOE器具。讲设想之前先讲几个基本观念：

反应：也称方针、质料特质，是在实验设想中不错测量的系统输出，一般以Y表现，不错是定量（如收率、纯度），也不错是定性（如质料低中高）。不错深刻成大盘鸡的色香味。

因子：对反应有影响的那些变量，是因变量，常用X表现，有定量因子（温度、pH、电导），定性因子（缓冲液种类）。作念大盘鸡过程中加入的盐、油、加热时辰等。

水平：参谋因子的不同层面，水平数至少取2，高水平﹢1，低水平-1。3个水平以1、2、3表现。大盘鸡中盐的加量（10g、20g、30g）

效应：一个因素对输出反应值的影响（图6），加盐些许对大盘鸡口味的影响。

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图6、A、B、C因子对收率的效应

交互作用：两种或以上的因素对输出反应值的影响，因子之间可能存在交互作用，也可能无交互作用，或者相背作用（图7）。

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图7 因子间交互作用

DOE的经由一般包括三大模块、9大样式（如图8）。

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图8 DOE的经由

图5 DOE实验胁制

DOE的内容和用途

笔据DOE的用途大约不错分为4部分：

领先是因子筛选参谋，就说从广宽因子中筛选出对咱们实验或工艺影响最显贵、最要津的因子。庸碌有三种方法：①、Plackett Burman 设想，一般可筛选因子数＞8个；②、部分析因设想，一般可筛选4-8个因子；③、统统因子设想，一般可筛选2-4个因子。

第二即是回想参谋，在搞了了哪些因子是影响咱们实验或工艺的要津因子之后，咱们又思进一步搞了了这些因子对咱们的标的（反应）有啥影响，多大影响？这些因子在什么水平时能达到咱们预期的标的，这就需要开垦模子作念回想参谋。对于不错拟合线性模子的就使用统统析因设想，非线性的模子就使用反应曲面设想。

第三，肃肃性参谋，包含工艺肃肃性和肃肃性参数参谋，工艺肃肃性参谋是指工艺在受到物料波动、工艺设备改变而酿成的波动时，咱们不错将物料和设备动作因子，进行部分析因或统统析因分析，如果物料或设备不是影响工艺的显贵因子，工艺肃肃性较好。如果显贵影响，说明工艺不稳建，需要进步工艺肃肃性。如何进步？需要作念工艺肃肃参数参谋，通过采取可控因子水平面和组合来减少一个系统或者过程对杂音变化的敏锐性，从而达到减少系统波动的主义。

第四，混料参谋，对于需要参谋一些配方配比问题，比如培养基配方，一般由多种要素按影相应的比率制作而成，混料中通盘要素或者重量之后老是为1，这种类型实验设想称为混料设想。

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图9 DOE的内容

这里主要先容使用较多的统统析因设想，以张淳厚讲的案例锻真金不怕火作念统统析因设想的全过程，我讲的是最基本的统统析因设想，对于一些稀薄案例：比如带有区组、不含中心点的、包含毁坏变量的统统析因设想，还关系于部分析因设想、反应曲面设想，推选大众到张淳厚的豪恣DOE上去学习。

统统析因设想基础表面

什么是统统析因设想？即是包含通盘实验组合的设想，可料想主效应、各阶交互效应。这里主要给大众讲2K加中心点的统统析因设想，K代表K个因子，2代表2个水平，也不错作念3个水平，因为凹凸两个水平加中心点足以责罚实质问题，一般都采取这种设想。2K加中心点的统统析因设想的实验次数为2K+3（如图9）。24的统统析因设想中的主效应、各阶交互效应如图10，一般高阶交互效应无实质物理真理，是以一般3阶及3阶以上交互效应可忽略不作念分析。

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图10 2K加中心点的统统析因设想的实验次数

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图 11 24的统统析因设想中的效应

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咱们正在开发一个阴离子交换层析的流传模式纯化某单抗家具，前期实验发现pH、电导率和上样载量对该工艺有影响，为细目上述因子对回收率的影响是否具有显贵性，同期尝试是否可获取最优回收率的取值范围。

底下我按照DOE的经由来设想分析：ai换脸

1. 实验设想准备

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大开Minitab软件：采取“统计→DOE→因子→创建因子设想：

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弹出创建因子对话框，按下图树立，点击细目。

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得到一个使命表，包含通盘因子水平组合，实验表率序、运行序及联系的信息。

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不错表露的设想进行树立，比如说不错让使命表中的步调按设想的表率步调罗列，具体树立方法：DOE→表露设想→采取设想的表率步调。

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如果以为运行序的散播不够立地，也不错进行立地化设想。点击DOE→修改设想→立地化设想。

2. 实验设想现实

按运行序现实实验，精通要立地。此外采取测定反应的分析方法的准确性、精密度、踏实性要好。分析方法的转折会带入到实验设想通盘这个词的系统转折中，交差的分析方法会高估或低估工艺参数的效应显贵性。一般工艺的转折与分析方法转折＞20可接管，＜2不可接管，2-20之间可笔据我方对实验的条目决定。

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具体方法举个例子：某层析工艺纯化样式收率分析

统统访佛的三次层析纯化实验，辨别检测收率为：0.86、0.89、0.94（均值：0.897）

进行一次纯化实验，样品收率访佛检测:0.91、0.91、0.93（均值：0.917）

δ设想2=（0.86-0.897）2+（0.89-0.897）2+（0.94-0.897）2=3.294E-3

δ分析2=（0.91-0.917）2+（0.91-0.917）2+（0.93-0.917）2=2.67E-4

δ工艺2=δ设想2-δ分析2=3.027E-3

δ工艺2/δ分析2=11.34（介于2-20之间）

实验扫尾，蚁合、纪录、手动在Minitab中输入数据（Yield和SEC）。

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3 分析与考证

实验设想的分析考证按以下经由进行。

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（1）浏览数据、发现荒谬数据

采取“散点图”分析数据，Minitab：图形→散点图→包含邻接组合。弹出对话框中Y变量采取Yield和SEC，X变量采取运行序（Runder），分组类别变量放入中心点，点击细目。就不错看到Yield和SEC辨别与运行序及中心点作图。不雅察相应Yield和SEC有莫得一语气的高潮或下跌趋势，如有说明有其它因素影响实验。此外，三个中心点的数据表露了实验访佛的踏实性，若收支较大，致使进步实验设想的最高和最低的差值，说明实验过程有问题，需要检查是不是数据录入荒诞或再行作念实验。

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（2）拟合全模子

全模子是指包含因子一都主效应和一都二阶交互效应项的模子，三阶及三阶以上交互效应忽略不计。

在Minitab中采取统计→DOE→因子→分析因子设想，弹出分析因子设想对话框，按下图树立：

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Minitab会话框自动表露：方差分析、模子汇总等信息

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如何看方差分析表？

①、看方差分析表中模子是否显贵，P值＜0.05，模子显贵有用。P值＞0.05，模子无效，原因：实验立地转折太大、实验中漏掉紧要因子、模子自己的问题（出现失拟或者逶迤）。

②、看方差分析表失拟是否显贵，P值＜0.05，模子有失拟餍足；P值＞0.05，无失拟餍足。失拟项代表的是模子中的缺失项，比如咱们开垦全模子的时候，默许三阶以上交互效应项忽略不计，那这个忽略不计的三阶交互效应项即为失拟项。雷同，后续咱们在简化模子时，将不显贵的项移除模子，那么这些移除的不显贵项也会干预失拟项中。

③、看方差分析表逶迤是否显贵，在包含中心点的实验设想中才气进行逶迤查考，P值＜0.05，模子有逶迤餍足；P值＞0.05，无逶迤餍足。

如何看模子汇总？

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①、s值的分析

s值越演义明模子越好。后续简化模子时，相比两个模子的优劣，最要津的方针即是s值，哪个模子能够使之达到最小，哪个模子即是最佳的。 

②、统共R-sq

R-sq代表的是模子所能讲明的反应的数据波动占反应的总额据波动的比例。天然，这个数值越接近于1越好，本案例中R-sq为98.04%。

③、统共R-sq（调遣）

诓骗R-sq与R-sq（调遣）的接近进度来判定模子的优劣，两者之差越演义明模子越好。

④、揣度的R-sq

R-sq（揣度）要比R-sq小一些，本案例中的R-sq（揣度）为94.62%。如果小的未几，则说明数据中的稀薄地位的点未几，已往用回想方程作念揣度时也相比信得过。 

如何看效应的显贵性？

P值＜0.05，则代表该项的效应是显贵的，反之，则代表该项的效应不显贵。这个模子中显贵的是pH、电导、载量。

如何看帕里托效应图？

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此图中显贵水平为0.05，T值为2.78，进步T值为显贵项(pH、电导、载量）。

（3）简化模子

笔据第二步分析的胁制，如果模子中不存在不显贵的项，同期模子的总成果显贵，不存在失拟和逶迤，模子汇总表中的各项（s值，R-sq，R-sq（调遣）和R-sq（揣度））都相宜，那么该全模子不错径直突出第三步，干预第四步的“残差分析”样式。

如果全模子中还存在效应不显贵的项，则不错尝试去掉该项以简化模子。简化模子的原则是先挨次去掉P值最大的交互效应项，然后在尝试去除不显贵的主效应项，然则，如果交互效应项包含某主效应项，即使主效应项不显贵，则也不可去掉。

需要精通的是：每次去掉一个不显贵的效应项，其余效应项的F查考和t查考的p值就会发生变化，同期模子汇总表中的各项（s值，R-sq，R-sq（调遣）和R-sq（揣度））也会发生变化，咱们需要笔据这种变化来判定简化后的模子是否更优，从而来决定要采取哪一个模子。

简化模子也不错诓骗Minitab的逐渐功能自动简化。

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模子简化后方差分析如下：

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模子简化前后对比如下：

统计相比胁制

全模子

简化后模子

模子总成果

P＜0.05

P＜0.05

失拟

P＞0.05

P＞0.05

逶迤

P＞0.05

P＞0.05

S值

0.0243358

0.0209850

R-sq

98.04%

97.81%

R-sq（调遣）

95.10%

96.35%

R-sq（揣度）

94.62%

95.90%

判断模子优劣的表率：（1）模子总成果显贵，失拟逶迤不显贵；（2）S值要更小；（3）R-sq与R-sq（调遣）更接近；（4）R-sq（揣度）不要比R-sq小太多。鸠合采取表率不错看出简化后模子更优。

（4）残差分析

不雅测值与模子揣度值之间的各异称为残差（Residual）。针对残差分析主要对四种进行分析：

①、 残差的正态概率图

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该图主如果查考残差是否顺从正态散播。往往情况，正态概率图中残差应当大约呈一条直线散播。如果不可说明残差是否顺从正态散播，不错径直对残差进行正态性查考，笔据查考的P值来细目残差的正态性。

②、残差与拟合值图

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该图主要查考残差是否保持等方差性和是否浮泛一些项。往往情况是残差应当立地的在水平轴（均值0）凹凸无端正的波动。如果方差不等，则会出现“喇叭口”或者“漏斗形”；如果模子浮泛二次项，则会出现“U形”，示意模子应当增多平方项了。如果图示不可明确的细目是否为“喇叭口”或者“漏斗形”，不错对残差进行正态性查考，笔据查考的P值来进行判定。

如果出现“U形”，还容易讲明，咱们需要在模子中增补平方项，要么补加试验来进行反应曲面参谋，或者径直进行反应曲面设想。如果出现“喇叭口”或者“漏斗形”，也即是方差不等的话，那么意味着反应变量需要进行某种变化，比如Box-Cox变换，模子才气进行更好的拟合。

③、 残差与运行序图

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该图重心查考残差是否互相孤立，是否具或然辰孤立性。往往情况下，该图上残差各点应当在水平轴（均值0）凹凸无端正的波动。如果残差出现随时辰的某种趋势变化，这意味着该实验过程中混入了某种系统性然则未知的打扰原因，需要对实验过程进行愈加仔细的分析，找出原因。这种情况很横祸，通常需要再行设想实验，或者再行蚁合数据。

④、残差与变量图

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残差与各自变量作图，与残差对拟合值作图类似。往往的情况，残差应当在水平轴（均值0）凹凸无端正的波动。荒谬出现的情况亦然“喇叭口”或者“漏斗形”，或者“U形”图，其中“U形”图会愈加明显一些。出现的上述荒谬情况的处理样式与“残差对拟合值图”调换。

如果以上残差图出现“喇叭口”或者“漏斗形”，这意味着咱们对原反应数据变量进行某种变换，照旧不错径直再来拟合模子的，这时候就不错干预第五步，更正模子。如果以上残差图分析莫得荒谬情况，则不错判定残差数据顺从咱们对于回想的基本假设，也即是回想方程的开垦在残差分析上莫得问题，那么就不错径直干预第六步，讲明模子。

（5）更正模子

这一步主要针对残差图中出现“喇叭口”或者“漏斗形”的情况。出现系统性趋势或者U形的残差图，往往意味简直验设想可能需要再行进行或者补加实验点，而出现“喇叭口”或者“漏斗形”的残差图，则不错径直对反应变量进行某种变换来结束模子的更好的拟合。

在Minitab中采取“统计>DoE>因子>分析因子设想”，点击选项，在Box-Cox变换中，勾选“最优λ”，点击细目。软件会自动匡助采取一个最优的λ，来对反应变量进行yλ变换，然后以变换后的反应变量来再行拟合模子。

再行拟合的模子则需要从再行从第二步开动进行判断，通盘的统计量，是否需要简化模子以及残差分析是否往往了。如果都相宜了，干预第六步，以变换后的反应变量来进行模子的讲明。如果模子莫得找到最优的λ，那么有些横祸运，该实验照旧存在某些未知的影响，大约率需要再行参谋，再行设想。

（6）讲明模子

经过简化模子和残差分析最终采取相宜的模子，细目回想方程，不错诓骗Minitab的图形和信息讲明模子。

①、输出各因子的主效应图和交互效应图

采取“统计>DoE>因子>因子图”，不错得到主效应图和交互效应图，由图可知pH和电导对收率呈负效应，载量呈正效应。pH和电导有交互作用，高电导时，pH变化对收率的变化影响显贵。

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②、 输出等直线图或反应曲面图

采取“统计>DoE>因子>等值线图/弧线图”，从等值线图上不错说明，反应变量是如何受到所选中的因子的主效应和交互效应影响的，以及它们的变化限定如何。如果反应变量思取得最大，最小或者接近标的值，自变量应该如何变化。一般软件只可同期对两个变量分析，其余变量需要设定。

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③、揣度

采取“统计>DoE>因子>揣度”，咱们不错在所参谋的因子范围内，采取未作念过实验的因子水平的组合，使用采取模子进行揣度。软件会给出该点揣度的点料想和区间料想。点料想即是回想方程的自变量取所给出的点的值时，反应变量的计较值。区间料想则是给出该计较值的95%置信区间范围。置信区间越窄，揣度成果越好。

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④、优化

采取“统计>DoE>因子>反应优化器”，对反应变量进行树立，包括望大，望小和望目树立，软件最终会在通盘这个词实验区域内求得反应变量的最优值。

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（7）标的判断

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总结

DOE是一个不错帮咱们进步科研效用的器具，包含的内容较多，这里用一个案例鸠合DOE分析经由给大众先容了最基本的统统析因设想。我个东谈主的学习体会，不同的设想，旨趣不同，但分析的过程大同小异。对于入门的小白咱们不错先掌捏分析过程，把器具用起来，在使用的过程中去进一步搞了了旨趣和背后的真理。

本篇学习札记中援用了许多张淳厚在DOE课程中的原话和图片，在这里表现感谢，也把张淳厚的公众号共享给大众，感兴趣兴趣的同学不错去搜索学习。